Bilol^®

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Bisoprololi fumaras (2:1).

Hilfsstoffe

Kern:

Calcii hydrogenophosphas anhydricus, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, *carmellosum natricum conexum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.

Überzug:

**Lactosum monohydricum, hypromellosum, titanii dioxidum (E 171), E 172 (flavum) (nur 5 mg und 10 mg), E 172 (rubrum) (nur 10 mg), macrogolum 4000.

* carmellosum natricum conexum corresp. natrium:

1 Filmtablette 2,5 mg enthält 0,0034 mg Natrium.

1 Filmtablette 5 mg enthält 0,0033 mg Natrium.

1 Filmtablette 10 mg enthält 0,0066 mg Natrium.

**Lactosum monohydricum:

1 Filmtablette 2,5 mg enthält 1,26 mg Lactose-Monohydrat.

1 Filmtablette 5 mg enthält 1,24 mg Lactose-Monohydrat.

1 Filmtablette 10 mg enthält 2,48 mg Lactose-Monohydrat.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette zu 2,5 mg Bisoprololfumarat (teilbar).

Filmtablette zu 5 mg Bisoprololfumarat (viertelbar).

Filmtablette zu 10 mg Bisoprololfumarat (viertelbar).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

• Essenzielle Hypertonie.
• Angina pectoris bei koronarer Herzkrankheit.
• Hyperkinetisches Herzsyndrom.
• Stabile chronische Herzinsuffizienz.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Dosierungsanweisungen

Die Behandlung mit Bilol sollte individuell dem Patienten angepasst werden, beginnend mit einer niedrigen Dosierung, die langsam und schrittweise erhöht wird.

Bilol sollte einmal täglich morgens vor oder zum Frühstück unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Behandlung mit Bilol ist im Allgemeinen eine Langzeittherapie und sollte nicht abrupt beendet werden, da dies zu einer vorübergehenden Verschlechterung des Zustandes des Patienten (speziell bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit) führen kann. Die Dosis sollte schrittweise reduziert werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Therapie der essenziellen Hypertonie, Angina pectoris bei koronarer Herzkrankheit und des Hyperkinetischen Herzsyndroms:

Im Allgemeinen wird mit einer Dosis von 5 mg pro Tag begonnen. Diese reicht in vielen Fällen auch in der Langzeitbehandlung aus und kann bei Bedarf auf einmal täglich 10 mg gesteigert werden.

Therapie der stabilen chronischen Herzinsuffizienz:

Der behandelnde Arzt sollte Erfahrung in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz haben und der Patient sollte bei Beginn der Behandlung mit Bilol stabil sein (ohne akute Herzinsuffizienz).

Die Behandlung muss mit einer Titrationsphase gemäss nachfolgendem Dosierungsschema begonnen werden. Bei guter Verträglichkeit kann jeweils zur nächst höheren Dosierung gewechselt werden.

Die maximal empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 10 mg.

Während der Titrationsphase wird eine engmaschige Überwachung des Patienten (Herzfrequenz, Blutdruck) empfohlen und es ist auf Anzeichen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz zu achten.

Wird eine Dosiserhöhung nicht gut vertragen, bzw. bei schlechter Verträglichkeit der maximal empfohlenen Dosis, kann eine schrittweise Dosisreduktion in Betracht gezogen werden und die Therapie mit einer niedrigeren Dosierung fortgeführt werden. Bei einer vorübergehenden Verschlechterung der Herzinsuffizienz, beim Auftreten einer Hypotonie oder einer Bradykardie wird empfohlen, die Dosierung der Begleitmedikation zu überprüfen. Gegebenenfalls kann auch die Dosierung von Bisoprolol vorübergehend verringert oder die Therapie abgebrochen werden. Nach Stabilisierung des Patienten sollte eine Wiederaufnahme der Therapie resp. eine Erhöhung der Bisoprolol Dosis in Betracht gezogen werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

• Behandlung der essenziellen Hypertonie oder Angina pectoris bei Leberfunktionsstörungen:Bei leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.
  

Bei schweren Leberfunktionsstörungen sollte eine Tagesdosis von 10 mg nicht überschritten werden.

• Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz bei Leberfunktionsstörungen:Es liegen keine pharmakokinetischen Daten für Patienten mit Leberinsuffizienz vor. Die Auftitrierung muss daher besonders vorsichtig erfolgen.
  

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

• Behandlung der essenziellen Hypertonie oder Angina pectoris bei Nierenfunktionsstörungen:Bei leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.
  

Bei schweren Funktionsstörungen der Nieren (Kreatinin-Clearance <20 ml/min) sollte eine Tagesdosis von 10 mg nicht überschritten werden. Die Erfahrungen mit Bisoprolol bei der Behandlung von Dialyse-Patienten sind beschränkt. Trotzdem ist keine Dosisanpassung notwendig.

• Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz bei Nierenfunktionsstörungen:Es liegen keine pharmakokinetischen Daten für Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Die Auftitrierung muss daher besonders vorsichtig erfolgen.
  

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine pädiatrischen Erfahrungen mit Bilol vor. Deshalb wird Bilol für Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Kontraindikationen

• akute Herzinsuffizienz sowie Episoden dekompensierter Herzinsuffizienz, die eine parenterale, inotropische Therapie erfordern
• AV-Block 2. oder 3. Grades (ohne Herzschrittmacher)
• Sinusknoten-Syndrom
• sinuatrialer Block
• kardiogener Schock
• symptomatische Bradykardie mit weniger als 60 Schlägen pro Minute vor Therapiebeginn
• symptomatische Hypotonie (systolischer Blutdruck <100 mm Hg)
• schwere Form von peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder schwere Form von Raynaud-Syndrom
• schweres Asthma bronchiale
• unbehandeltes Phäochromozytom
• metabolische Azidose
• Überempfindlichkeit gegenüber Bisoprolol oder einem Hilfsstoff gemäss Zusammensetzung

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Warnhinweise

• Ausser es ist zwingend notwendig, sollte bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit die Behandlung mit Bilol nicht abrupt beendet werden, da dies zu einer vorübergehenden Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann.
• Die Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz muss mit einer Titrationsphase begonnen werden (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Vorsichtsmassnahmen

Bisoprolol darf nur mit Vorsicht verabreicht werden bei

• Diabetes mellitus mit stark schwankenden Blutzuckerwerten: Bei der Therapie mit β₁-Rezeptorenblockern ist das Risiko der Beeinflussung des Kohlenhydratstoffwechsels oder der Maskierung der Symptome einer Hypoglykämie (Tachykardie, Palpitationen oder Schwitzen) geringer als bei der Therapie mit nichtselektiven β-Rezeptorenblockern. Trotzdem ist Vorsicht geboten;
• strengem Fasten;
• gleichzeitiger Desensibilisierungstherapie: Bisoprolol kann, wie alle β-Blocker, die Sensibilität gegenüber Allergenen erhöhen, was zu einem schwereren Verlauf bei anaphylaktischen Reaktionen führen kann. Eine Adrenalin Behandlung zeigt nicht immer die gewünschte therapeutische Wirkung;
• Angioödem: Erhöhte Sensibilität gegenüber Allergenen kann gegebenenfalls ein Angioödem auslösen;
• AV-Block 1. Grades;
• Prinzmetal-Angina: Es wurden Fälle von koronaren Vasospasmen beobachtet. Trotz der hohen β₁-Selektivität von Bisoprolol können Angina pectoris Anfälle bzw. Myokardischämien unterschiedlichen Schweregrades, bei Patienten mit Prinzmetal-Angina nicht ausgeschlossen werden. Daher ist äusserste Vorsicht geboten.
• Peripherer arterieller Verschlusskrankheit: Insbesondere bei Behandlungsbeginn kann eine Verstärkung der Beschwerden eintreten;
• Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis in der Anamnese: Betablocker (z.B. Bisoprolol) sollten nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko Verhältnisses angewendet werden;
• Thyreotoxikose: Die Symptome einer Thyreotoxikose können durch Bisoprolol maskiert werden;
• Narkose: Wegen potenziellen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln muss der Anästhesist vor einer Narkose über die Behandlung mit Bilol in Kenntnis gesetzt werden. Falls die Therapie unterbrochen werden muss, so ist die Dosis schrittweise zu reduzieren und Bilol bis spätestens 48 Stunden vor Narkosebeginn abzusetzen;
• Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD): Auf Grund seiner relativen β₁-Selektivität kann Bilol mit Vorsicht bei Patienten mit COPD eingesetzt werden, wenn dies klinisch erforderlich ist. In diesem Fall sollte die Behandlung mit der geringstmöglichen Dosis Bisoprolol begonnen werden. Es sollte eine begleitende bronchodilatorische Therapie erfolgen.
• Asthma bronchiale: Es sollte eine begleitende bronchodilatorische Therapie erfolgen.Gelegentlich kann eine Zunahme des Atemwegwiderstandes bei Patienten mit Asthma auftreten und daher eine Dosiserhöhung des β
  ₂-Sympathomimetikums erforderlich machen; in Fällen von schwerem Asthma bronchiale ist Bilol kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).
• Phäochromozytom: Bisoprolol darf erst nach α-Rezeptor Blockade gegeben werden;
• Essenzieller Hypertonie oder Angina pectoris und Herzinsuffizienz.

Der Therapiebeginn mit Bilol bei stabiler chronischer Herzinsuffizienz erfordert eine regelmässige Überwachung des Patienten (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Patienten mit Herzinsuffizienz, auf die gleichzeitig eine der folgenden klinischen Situationen zutrifft, sollten vorsichtig mit Bilol behandelt werden, da keine therapeutischen Erfahrungen vorliegen

• Insulin-abhängiger Diabetes mellitus (Typ 1);
• schwere Nierenfunktionsstörungen;
• schwere Leberfunktionsstörungen;
• restriktive Kardiomyopathie;
• angeborene Herzkrankheit;
• Herzklappenfehler mit Auswirkungen auf die Hämodynamik;
• Herzinfarkt während der vergangenen 3 Monate.

Beendigung der Therapie

Die Behandlung mit Bisoprolol sollte nicht abrupt beendet werden, da dies zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder aber, insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, zu einer akuten Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann. Falls eine Beendigung der Behandlung notwendig ist, sollte die Dosis schrittweise reduziert werden (z.B. Halbierung der Dosis im Wochenabstand).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Nicht empfohlene gleichzeitige Anwendung mit

• Calciumantagonisten vom Verapamil- und in geringerem Masse vom Diltiazem-Typ: Negative Beeinflussung der Kontraktilität und AV-Erregungsleitung. Die intravenöse Verabreichung von Verapamil kann zu einer ausgeprägten Hypotonie und AV-Blockierung führen.
• Zentral wirksame Antihypertensiva (z.B. Reserpin, α-Methyldopa, Clonidin, Moxonidin): Die blutdrucksenkende Wirkung wird verstärkt durch Senkung der Herzfrequenz, der Herzleistung sowie durch eine Vasodilatation. Unvermitteltes Absetzen eines zentral wirksamen Antihypertensivums, besonders vor Beendigung der Betablockertherapie, kann das Risiko für das Auftreten von «Rebound»-Hypertonie vergrössern.
• Klasse-I-Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Lidocain, Phenytoin) bei chronischer Herzinsuffizienz: Sie können die Wirkung auf die AV-Überleitungszeit sowie die negativ inotrope Wirkung der β-Rezeptorenblocker verstärken.

Gleichzeitige Anwendung nur mit Vorsicht bei

• Insulin und oralen Antidiabetika: Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung. Die Warnsymptome einer Hypoglykämie (z.B. Tachykardie, Palpitationen oder Schwitzen) können durch β-Blocker verschleiert oder vermindert werden.
• Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ (z.B. Nifedipin, Felodipin, Amlodipin): Das Hypotonierisiko kann zunehmen und die ventrikuläre Pumpfunktion bei herzinsuffizienten Patienten kann sich verschlechtern.
• Klasse-III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron): Mögliche Verstärkung der Wirkung auf AV-Überleitungszeit.
• Parasympathomimetika: Die AV-Überleitungszeit kann verlängert und das Bradykardierisiko kann erhöht werden.
• Narkosemitteln: Abschwächung einer Reflextachykardie und verstärktes Hypotonierisiko.
• Digitalisglykoside: Verlängerung der AV-Überleitungszeit und dadurch Verlangsamung der Herzfrequenz.
• Nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAIDs): Die blutdrucksenkende Wirkung kann vermindert werden.
• β-Sympathomimetika (z.B. Dobutamin): Es kann zu einer Wirkungsabschwächung beider Substanzen kommen.
• Sympathomimetika, die α- und β-Rezeptoren aktivieren (z.B. Adrenalin, Noradrenalin): Mögliche Erhöhung des Blutdrucks und Verschlimmerung einer Claudicatio intermittens. Diese Interaktionen treten vor allem mit nicht-selektiven Betablockern auf.
• Anderen Antihypertensiva oder Arzneimitteln mit blutdrucksenkenden Eigenschaften (z.B. trizyklische Antidepressiva, Barbiturate, Phenothiazine), einschliesslich Augentropfen zur Glaukombehandlung sowie Alkohol: Es besteht ein erhöhtes Hypotonierisiko.
• Klasse-I-Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Lidocain, Phenytoin) bei essentieller Hypertonie oder Angina pectoris: Sie können die Wirkung auf die AV-Überleitungszeit sowie die negativ inotrope Wirkung der β-Rezeptorenblocker verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung zu beachten

• Mefloquin: Erhöhtes Bradykardierisiko;
• Monoaminoxidase-Hemmer (ausser MAO-B-Hemmer): Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung des β-Blockers, aber auch Risiko für eine hypertensive Krise;
• Ergotaminderivate: Verstärkung von peripheren Durchblutungsstörungen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Die pharmakologischen Wirkungen von Bisoprolol können sich negativ auf Schwangerschaft und/oder Fötus/Neugeborenes auswirken. β-Blocker reduzieren die plazentare Durchblutung, was mit Wachstumsverzögerung, intrauterinem Tod, Abort oder Frühgeburt in Verbindung gebracht wird. Unerwünschte Wirkungen (z.B. Hypoglykämie und Bradykardie) können beim Fötus/Neugeborenen auftreten. Wenn eine Behandlung mit β-Blockern notwendig ist, sollten β₁-selektive Rezeptorenblocker angewendet werden.

Bilol soll während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist zwingend erforderlich. Falls eine Anwendung notwendig ist, muss eine engmaschige Kontrolle des uteroplazentaren Blutflusses sowie des fötalen Wachstums erfolgen. Beim Auftreten von negativen Wirkungen auf die Schwangerschaft oder auf den Fötus sollten alternative Therapien in Erwägung gezogen werden. Das Neugeborene ist während der ersten 3 Tage sorgfältig bezüglich des Auftretens von Hypoglykämie oder Bradykardie zu überwachen.

Stillzeit

Die Ausscheidung von Bisoprolol mit der Milch stillender Frauen ist noch nicht direkt bestimmt worden. Im Tierversuch wurden maximal 2% einer Dosis in der Milch gefunden. Bilol soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen auf die Blutdrucksenkung kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Masse bei Behandlungsbeginn und Wechsel des Arzneimittels sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Gezielte Untersuchungen haben jedoch ergeben, dass eine direkte Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch den selektiven β₁-Rezeptorenblocker Bisoprolol nicht zu befürchten ist.

Unerwünschte Wirkungen

Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die nach der Einnahme von Bilol auftreten können. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hypertriglyzeridämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlafstörungen, Depression.

Selten: gesteigerte Traumaktivität, Halluzinationen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Fatigue, Schwindel, Kopfschmerzen und Schwitzen. Diese Erscheinungen treten in Patienten mit Hypertonie oder Angina pectoris insbesondere bei Behandlungsbeginn auf, sind i.d.R. milder Natur und verschwinden meist nach 1−2 Wochen Therapie.

Taubheit und Kältegefühl in den Extremitäten, Asthenie (bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz).

Gelegentlich: Asthenie (bei Patienten mit Hypertonie oder Angina pectoris).

Selten: Mundtrockenheit.

Augenerkrankungen

Selten: reduzierter Tränenfluss (bei Kontaktlinsenträgern zu beachten).

Sehr selten: Konjunktivitis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Beeinträchtigung des Hörvermögens.

Herz- und Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Bradykardie (bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz).

Häufig: Hypotonie (speziell bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz), Verschlechterung einer Herzinsuffizienz (bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz).

Gelegentlich: Bradykardie (bei Patienten mit Hypertonie oder Angina pectoris), Verschlechterung einer Herzinsuffizienz (bei Patienten mit Hypertonie oder Angina pectoris), atrioventrikuläre Erregungsleitungsstörungen.

Bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen (Claudicatio intermittens, Raynaud-Syndrom) kann es zu einer Verstärkung der Beschwerden kommen.

Häufigkeit unbekannt: Synkope.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Bronchospasmen bei Patienten mit Asthma oder chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen.

Selten: Allergische Rhinitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Bauchschmerzen.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Selten: Erhöhte Leberenzyme (GOT, GPT), Hepatitis, Ikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (Pruritus, Rötung, Hautausschlag, Angioödem).

Sehr selten: Alopezie, β-Blocker können das Auftreten bzw. die Verschlechterung einer Psoriasis oder eines Psoriasis-ähnlichen Hautausschlags bewirken.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelschwäche und Krämpfe.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Potenzstörungen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Überdosierung eines Betablockers kann zu Blutdruckabfall, Bradykardie, Bronchospasmen, akuter Herzinsuffizienz und Hypoglykämie führen. Nach Einnahme einer hohen Einzeldosis Bisoprolol wurden grosse inter-individuelle Unterschiede festgestellt, wobei Patienten, die unter Herzinsuffizienz leiden, wahrscheinlich besonders empfindlich reagieren. Nach akuter Überdosierung wird die Behandlung mit Bilol unterbrochen und es werden unterstützende sowie symptomatische Massnahmen empfohlen. Die wenigen zur Verfügung stehenden Daten lassen auf eine sehr schlechte Dialysierbarkeit von Bisoprolol schliessen.

Als Gegenmittel wird bei Bradykardie 0,5─2,0 mg Atropinsulfat i.v. gegeben. Falls keine ausreichende Steigerung der Herzfrequenz erreicht wird, kann zusätzlich Orciprenalin verabreicht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C07AB07

Wirkungsmechanismus

Bisoprolol ist ein selektiver β₁-Rezeptorenblocker und besitzt weder intrinsische stimulierende noch relevante membranstabilisierende Eigenschaften. Dieser hohen Affinität zu β₁-Rezeptoren steht die geringe Affinität zu β₂-Rezeptoren der glatten Muskulatur der Bronchien und Gefässe sowie der β₂-Rezeptoren der Stoffwechselregulation gegenüber. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Bisoprolol, zumindest in den geringen Dosen, bei Herzinsuffizienz den Atemwegwiderstand oder den β₂-abhängigen Metabolismus beeinflusst. Die β₁-Selektivität ist über den gesamten therapeutischen Dosisbereich gewährleistet.

Pharmakodynamik

Bisoprolol hat bei Langzeitanwendung keine negativ inotrope Wirkung.

Über die selektive Blockade der β₁-Rezeptoren und des Sympathikus wird eine Verminderung des Herz-Minuten-Volumens sowie eine Senkung des Blutdruckes bewirkt.

Unter Langzeitbehandlung fällt der zu Beginn erhöhte periphere Widerstand. Durch die Blockade der kardioselektiven β₁-Rezeptoren vermindert Bisoprolol die Reaktionsempfindlichkeit auf sympathoadrenerge Reize.

Klinische Wirksamkeit

In klinischen Studien bei Herzinsuffizienz konnte gezeigt werden, dass die Verabreichung von Bisoprolol zusätzlich zu einem Diuretikum und ACE-Hemmer eine signifikante Verminderung der Mortalitätsrate bewirkt. Bei Herzinsuffizienz-Studien (CIBIS I und CIBIS II), in denen Bisoprolol zusammen mit Diuretika und ACE-Hemmern gegeben wurde, zeigte das Arzneimittel eine günstige Auswirkung auf die Überlebensrate: während die erste CIBIS-Studie (n= 641 Patienten, wovon 320 unter Bisoprolol) eine nicht signifikante Senkung der Mortalität von 20% feststellte, zeigte CIBIS II (n= 2647 Patienten, wovon 1327 unter Bisoprolol) bei NYHA-III/IV-Patienten eine hochsignifikante Verminderung der Gesamtsterblichkeit (11,8% der Bisoprolol-Patienten gegenüber 17,3% in der Placebogruppe; relativer Rückgang: 34%). Ausserdem kam es zu einer deutlichen Verringerung der Fälle von plötzlichem Herztod (3,6% zu 6,3%, relativer Rückgang: 44%) und der Anzahl von Spitaleinweisungen wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz (12% zu 17,6%, relativer Rückgang: 36%). Schliesslich liess sich eine signifikante Besserung der Herzfunktionen nach der NYHA-Einteilung beweisen.

Der Zustand der am Anfang der Studie ausschliesslich in die Klassen III und IV eingestuften Patienten hat sich während der Studie so verbessert, dass nach 6 Monaten 25,6%, nach 12 Monaten 32,3% und nach 18 Monaten 35,1% in der NYHA-Klasse II waren bzw. nach 6 Monaten 1,7%, nach 12 Monaten 2,8% und nach 18 Monaten 3,3% in der Klasse I. Mit 15% war die Anzahl der dauerhaften Behandlungsabbrüche für Bisoprolol ähnlich wie in der Placebogruppe.

In einer Studie an 36 Patienten mit koronarer Herzerkrankung (ohne chronische Herzinsuffizienz) wurde gezeigt, dass Bisoprolol die Herzfrequenz sowie das Druck-Frequenz-Produkt reduziert und somit das Herz entlastet.

Die CIBIS III Studie wurde an 1010 Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren mit leichter bis mässiger chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen II oder III) und einer linksventrikulären Auswurffraktion ≤35% durchgeführt. Die Patienten waren nicht mit ACE-Hemmern, Betablockern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern vorbehandelt worden. In dieser Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer sechsmonatigen Bisoprolol Initialtherapie (angestrebte Dosierung 1x 10 mg/Tag), gefolgt von der zusätzlichen Verabreichung des ACE-Hemmers Enalapril (angestrebte Dosierung 2x 10 mg/Tag) während weiteren 6 bis 24 Monaten mit einer Enalapril Initialtherapie, gefolgt von der zusätzlichen Verabreichung von Bisoprolol verglichen. Jede Behandlungsgruppe umfasste 505 Patienten.

Die beiden Behandlungsstrategien wurden sowohl hinsichtlich des kombinierten primären Endpunktes – Gesamtsterblichkeit oder Hospitalisierung – als auch hinsichtlich der jeweiligen Einzelkomponenten verblindet ausgewertet. Die Intention-to-treat (ITT) Analyse zeigte, dass in der Bisoprolol-Initial Gruppe bei 178 Patienten (35,2%) und in der Enalapril-Initial Gruppe bei 186 Patienten (36,8%) ein Ereignis des primären Endpunktes auftrat. Die Wirksamkeit einer Bisoprolol Initialtherapie, gefolgt von der zusätzlichen Verabreichung von Enalapril ist somit vergleichbar (nicht unterlegen) mit der Kombination in umgekehrter Reihenfolge. In der Gruppe mit einer Bisoprolol Initialtherapie starben 65 Patienten, in jener mit einer Enalapril Initialtherapie 73 Patienten (Differenz zwischen den Gruppen: p= 0,44). 151 Patienten mit Bisoprolol Initialtherapie und 157 Patienten mit Enalapril Initialtherapie (p= 0,66) wurden hospitalisiert. Die Anzahl schwerwiegender, sowie die Gesamtzahl unerwünschter Wirkungen war in beiden Gruppen vergleichbar. Eine Analyse der Daten des ersten Studienjahres zeigte einen nicht-signifikanten Trend bei der Senkung der Gesamtsterblichkeit um 31% in der Bisoprolol-Initial Gruppe verglichen mit der Enalapril-Initial Gruppe. Der Überlebensvorteil in der Bisoprolol-Initial Gruppe wird hauptsächlich auf eine Reduktion des Risikos für einen plötzlichen Herztod um 46% (p= 0,049) im ersten Behandlungsjahr zurückgeführt.

Die Resultate der CIBIS III Studie zeigen, dass bei chronischer Herzinsuffizienz eine Initialtherapie mit Bisoprolol gleich wirksam und sicher ist wie eine Initialtherapie mit Enalapril.

Pharmakokinetik

Absorption

Bisoprolol wird rasch und fast vollständig (>90%) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und weist nur einen geringen First-pass-Effekt auf (<10%). Maximale Plasmakonzentrationen werden ca. 2−3 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die Bioverfügbarkeit ist hoch (ca. 90%) und nahrungsmittelunabhängig. In einem Dosisbereich von 5−20 mg liegt eine lineare Kinetik vor.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Bisoprolol beträgt etwa 30%.

Als mässig lipophile Substanz mit einem Verteilungskoeffizienten von 4,8 weist Bisoprolol bei niedriger Plasmaeiweissbindung ein mittelgrosses Verteilungsvolumen auf. Das Verteilungsvolumen für Bisoprolol wurde nach i.v.-Applikation zu 3,2 ± 0,2 l/kg KG bestimmt. Die Pharmakokinetik von Bisoprolol ist somit unabhängig von der Proteinbindung. Pharmakokinetische Interaktionen mit anderen Pharmaka auf der Basis einer Verdrängung aus der Plasmaeiweissbindung sind unwahrscheinlich.

Bisoprolol ist liquorgängig, es ist von Liquorkonzentrationen in der Grössenordnung des freien, ungebundenen Anteils im Plasma auszugehen. Aufgrund von Tierversuchen kann gefolgert werden, dass sich Bisoprolol im ZNS im Vergleich zur Plasmakonzentration nur geringfügig (Faktor 2) anreichert.

Die Plazentaschranke wird von Bisoprolol im Tierversuch nur in geringem Ausmass penetriert, so dass die Konzentration in den Feten niedriger ist als im Plasma der Muttertiere.

Die Ausscheidung von Bisoprolol mit der Milch stillender Frauen ist noch nicht direkt bestimmt worden. Im Tierversuch wurden maximal 2% einer Dosis in der Milch gefunden.

Metabolismus

Bisoprolol wird über zwei gleichwertige Clearance-Wege (Leber und Niere) eliminiert. 50% werden in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt, die dann über die Niere ausgeschieden werden.

Elimination

Die verbleibenden 50% werden als unveränderte Substanz renal eliminiert.

Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit beträgt für Bisoprolol 10─12 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Für Patienten mit Herzinsuffizienz sind keine pharmakokinetischen Daten vorhanden.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen unterschiedlicher Schweregrade kam es zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von Bisoprolol um maximal Faktor 2. Eine Dosisanpassung für Bisoprolol ist daher lediglich bei terminalem Versagen der Leber anzuraten. Für diese Patienten sollte eine Dosis von 10 mg/Tag nicht überschritten werden (siehe Spezielle Dosierungsanweisungen).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen kam es zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von Bisoprolol um maximal Faktor 2. Eine Dosisanpassung für Bisoprolol ist daher lediglich bei terminalem Versagen der Nieren (Kreatinin-Clearance <20 ml/min) anzuraten. Für diese Patienten sollte eine Dosis von 10 mg/Tag nicht überschritten werden (siehe Spezielle Dosierungsanweisungen).

Präklinische Daten

Mutagenität

In Genotoxizitätsstudien zeigten sich keine speziellen Risiken.

Kanzerogenität

In Kanzerogenitätsstudien zeigten sich keine speziellen Risiken.

Reproduktionstoxizität

In tierexperimentellen Untersuchungen bei Ratten hatte Bisoprolol keinen Einfluss auf die Fertilität und allgemeine Reproduktionsfähigkeit. In hohen Dosen, die einem Vielfachen (dem 85 bis 1400fachen) der humantherapeutischen Dosen entsprechen, wirkte Bisoprolol bei Ratten und Kaninchen, wie andere β-Rezeptorenblocker auch, materno- und föto-/embryotoxisch. Bisoprolol wirkte in diesen Untersuchungen in allen verabreichten Dosen nicht teratogen.

Im Einzelnen wurden in den Prüfungen auf Teratogenität/Embryotoxizität (Segment II) bei Ratten Dosen bis 150 mg/kg und bei Kaninchen Dosen bis 50 mg/kg geprüft.

Bei Ratten wirkte Bisoprolol ab 50 mg/kg (dem 350─1400fachen der humantherapeutischen Dosen) leicht fötotoxisch (erhöhte Zahl von Spätresorptionen) und bei 150 mg/kg (dem 1050─4150fachen der humantherapeutischen Dosen) schwach maternotoxisch (Verminderung von Futteraufnahme und Körpergewichtszunahme). Von Kaninchen wurden Dosen bis einschliesslich 6,25 mg/kg (dem 45─175fachen der humantherapeutischen Dosen) ohne toxische Effekte vertragen. 12,5 und 50 mg/kg (dem 85−1400fachen der humantherapeutischen Dosen) wirkten fötotoxisch (erhöhte Zahl von Frühresorptionen).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15-25°C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

54030 (Swissmedic)

Packungen

Bilol 2,5 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten (teilbar). [B]

Bilol 5 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten (viertelbar). [B]

Bilol 10 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten (viertelbar). [B]

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz

Stand der Information

Dezember 2020